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今日热搜:“通用型”CAR-T随访数据不佳,Caribou公司独家回应《华夏时报》:结果很有希望
2022-06-23 05:54:23 来源: 华夏时报
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华夏时报(www.chinatimes.net.cn)记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道

最近,一则临床数据将通用型CAR-T疗法推向了风口浪尖。


(相关资料图)

6月10日,美国加州的基因编辑生物技术公司Caribou宣布,此前接受Caribou“通用型”CAR-T疗法CB-010 I期临床试验的6名患者中,有3名在治疗后的6个月内出现癌症复发的情况。

Caribou Biosciences总裁兼首席执行官Rachel E. Haurwitz博士在回复《华夏时报》记者的邮件中表示:“ANTLER 的I期试验中,研究人员纳入复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(r/r B-NHL)患者。此前一周(6月17日前),我们公布了第一批服用CB-010的6名患者数据。其中,6名患者均伴有侵袭性疾病,且(实验前)接受过治疗的人次中位数为3。”上述说法意味着,其中有3人曾接受过其他治疗,并因没有达到目标获益,而参与此次实验。

Haurwitz博士进一步表示,“最近对第一位接受ANTLER试验治疗的患者进行的评估显示,他们的CR(完全缓解率)维持在12个月,我们对此备受鼓舞。”

质疑

公开资料显示,CB-010 是一款靶向 CD19 的同种异体 CAR-T 疗法,也是全球首个在临床研究中敲除 PD-1 的同种异体 CAR-T 疗法,用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。值得一提的是,CB-010 利用其独特的基因编辑技术生成,用 chRDNA/Cas9 敲除编码 PD-1 的基因,以此减少 CB-010 的耗竭,实现更持久的抗肿瘤活性。

5月12日,Caribou Biosciences公司宣布,其基于CRISPR基因编辑改造的即用型CAR-T疗法CB-010,在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。在接受初始剂量的5名患者中,获得100%总缓解率和80%的完全缓解率。

在安全性方面,公告中表示,没有发现移植物抗宿主病,1例患者发生1级细胞因子释放综合征(CRS)和3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),被定义为剂量限制性毒性。该患者接受tocilizumab和类固醇治疗后,在39小时内恢复,并且达到完全缓解。

“我们的CB-010初始数据令人兴奋。这些临床结果是验证我们基因组编辑平台向前迈出的重要一步。”Haurwitz博士说,“CB-010是首款敲除PD-1的临床期同种异体CAR-T疗法,这一基因组编辑策略旨在限制CAR-T细胞过早耗竭,可能维持抗肿瘤活性,更好消灭肿瘤并改善治疗指数。我们将在下个月的欧洲血液学会年会上公布更多中期试验结果。”

然而,在6月10日公布的后续随访数据显示,此前接受Caribou“通用型”CAR-T疗法的6名患者中,有3名在治疗后的6个月内出现癌症复发的情况。

对此,有业内人士解读称,在Caribou进行的整个1期ANTLER试验中,不仅存在样本容量小,仅有6名患者的问题,而且这6名患者还分散在滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)这四大适应症中。这样的数据意味着,Caribou的这次1期试验,追求的就是CB-010对各适应症的初期反应,并未对不同适应症进行差异化设计。基于这样的背景,实际癌症复发率这项数据的意义并不大,并不能算作CB-010的失败,相反其不俗的缓解率和极低的副作用,反而证明CB-010有望应用于这四大适应症中。

Haurwitz博士也持有相同的观点,她在回复本报记者的邮件中称,“我们相信,CB-010的这些初步结果在现有同种异体CAR-T细胞治疗领域非常有前景。研究人员和我们相信,在这种低剂量水平(4000万CAR-T细胞)下,6个月时达到40%(2/5)的完全缓解率是非常有希望的。基于这些初始数据,我们认为CB-010有可能成为r/r B-NHL患者的一种转变方法。“

谈及下一步计划,Haurwitz博士指出:“在实验组患者完成剂量水平为1(4000万CAR-T细胞)的给药后,我们的研究指导委员会开会审查数据,并建议剂量升级至剂量水平2(8000万CAR-T细胞)。下一步,我们将继续监测剂量水平为1的患者,并已开始招募剂量水平为2的患者,因为在剂量水平为1时,结果很有希望。“

几乎在CB-010披露高复发率数据的同时,诺华的传统自体CAR-T疗法Kymriah也公布了长期随访数据。具体来看,Kymriah疗法5年总生存率(OS)为55%(95% CI:43-66),而5年无事件生存率(EFS)则为42%(95% CI:29-54)。试验长期追踪结果显示有82%(95% CI:72-90)的病患出现缓解。

这也让“通用型”CAR-T疗法遭到了市场的质疑,有投资者甚至持悲观情绪,认为,“通用型”CAR-T疗法永远不会取代自体CAR-T疗法,Caribou股价更是在随访数据公布后的两个交易日中暴跌41.5%。同样聚焦“通用型”CAR-T疗法的公司Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences 等均受到牵连,股价也在最近两个交易日出现连续暴跌。

挑战

CAR-T产品,指的是经过基因改造的T细胞,配备有嵌合抗原受体(CAR),能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。目前已获批上市的7款CAR-T免疫细胞疗法,通过改造患者自身免疫性T细胞来攻击并摧毁恶性肿瘤,在治疗多种晚期血液肿瘤患者中,疗效已经被普遍认可。

由于自体CAR-T存在价格高昂、产能低等“卡脖子”问题,近两年,通用型CAR-T疗法开始受到广泛关注。据不完全统计,全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企业布局了异体CAR-T疗法,并进入了临床阶段。在国内,北恒生物、传奇生物、科济药业、亘喜生物等也在开发相关疗法。

不过,由于基因本身的差异性,也导致了通用型CAR-T面临安全问题的挑战,比如异体移植细胞攻击宿主细胞引发移植物抗宿主病(GvHD),宿主抗移植物反应(HVGR)阻碍异体细胞体内扩增,疗效较差等。另外“外来”的T细胞很大可能会引发广泛的、适得其反的免疫反应,比如细胞因子释放综合征(CRS)。

对此,需要通过基于iPS重编程技术和CRISPR基因编辑技术敲除异体CAR-T上的TCR与MHC I(或称HLA I)以解决相关问题。

与其他公司相比,Caribou 开发通用疗法的 “王牌” 在于杂交 RNA-DNA(hybrid RNA-DNA)分子技术。博士认为:“我们真正的重点是使用我们的下一代 CRISPR 技术平台真正提高通用型细胞疗法的持久性,使它们能够与自体 CAR-T 竞争。”

国内方面,前不久凭借自主研发的CAR-T疗法西达基奥仑赛(商品名:Carvykti)成功“出海”的传奇生物,拥有同种异体细胞疗法平台,其开发了靶向CD20的异体CAR-T产品LUCAR-20S,目前处于I期临床试验。

北恒生物的CTA101采用CRISPR基因编辑技术,敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病,同时敲除CD52基因并联合使用抗CD52单抗避免患者对CAR-T细胞的排异反应,延长UCAR-T细胞的体内存续时间,该药已于今年3月17日获得临床许可。

今年2月,亘喜生物宣布其同种异体CAR-T细胞疗法TruUCAR平台取得多项进展,基于该平台,亘喜生物开发了GC502、GC027等即用型同种异体CAR-T产品。

科济药业则通过自主研发的THANK-UCAR平台开发通用型CAR-T疗法,目前已知在研产品靶向BCMA。

尽管研发遍地开花,一个事实是,截止目前,全球获批的 5 款 CAR-T 均为自体疗法,尚无可用的通用型 CAR-T 疗法。全球首款通用型CAR-T疗法花落谁家,最终还是要靠数据说话。

责任编辑:郭怡琳 主编:陈岩鹏