华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道

最近，一则临床数据将通用型CAR-T疗法推向了风口浪尖。

(相关资料图)

6月10日，美国加州的基因编辑生物技术公司Caribou宣布，此前接受Caribou“通用型”CAR-T疗法CB-010 I期临床试验的6名患者中，有3名在治疗后的6个月内出现癌症复发的情况。

Caribou Biosciences总裁兼首席执行官Rachel E. Haurwitz博士在回复《华夏时报》记者的邮件中表示：“ANTLER 的I期试验中，研究人员纳入复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者。此前一周（6月17日前），我们公布了第一批服用CB-010的6名患者数据。其中，6名患者均伴有侵袭性疾病，且（实验前）接受过治疗的人次中位数为3。”上述说法意味着，其中有3人曾接受过其他治疗，并因没有达到目标获益，而参与此次实验。

Haurwitz博士进一步表示，“最近对第一位接受ANTLER试验治疗的患者进行的评估显示，他们的CR（完全缓解率）维持在12个月，我们对此备受鼓舞。”

质疑

公开资料显示，CB-010 是一款靶向 CD19 的同种异体 CAR-T 疗法，也是全球首个在临床研究中敲除 PD-1 的同种异体 CAR-T 疗法，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。值得一提的是，CB-010 利用其独特的基因编辑技术生成，用 chRDNA/Cas9 敲除编码 PD-1 的基因，以此减少 CB-010 的耗竭，实现更持久的抗肿瘤活性。

5月12日，Caribou Biosciences公司宣布，其基于CRISPR基因编辑改造的即用型CAR-T疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。在接受初始剂量的5名患者中，获得100%总缓解率和80%的完全缓解率。

在安全性方面，公告中表示，没有发现移植物抗宿主病，1例患者发生1级细胞因子释放综合征（CRS）和3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），被定义为剂量限制性毒性。该患者接受tocilizumab和类固醇治疗后，在39小时内恢复，并且达到完全缓解。

“我们的CB-010初始数据令人兴奋。这些临床结果是验证我们基因组编辑平台向前迈出的重要一步。”Haurwitz博士说，“CB-010是首款敲除PD-1的临床期同种异体CAR-T疗法，这一基因组编辑策略旨在限制CAR-T细胞过早耗竭，可能维持抗肿瘤活性，更好消灭肿瘤并改善治疗指数。我们将在下个月的欧洲血液学会年会上公布更多中期试验结果。”

然而，在6月10日公布的后续随访数据显示，此前接受Caribou“通用型”CAR-T疗法的6名患者中，有3名在治疗后的6个月内出现癌症复发的情况。

对此，有业内人士解读称，在Caribou进行的整个1期ANTLER试验中，不仅存在样本容量小，仅有6名患者的问题，而且这6名患者还分散在滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）这四大适应症中。这样的数据意味着，Caribou的这次1期试验，追求的就是CB-010对各适应症的初期反应，并未对不同适应症进行差异化设计。基于这样的背景，实际癌症复发率这项数据的意义并不大，并不能算作CB-010的失败，相反其不俗的缓解率和极低的副作用，反而证明CB-010有望应用于这四大适应症中。

Haurwitz博士也持有相同的观点，她在回复本报记者的邮件中称，“我们相信，CB-010的这些初步结果在现有同种异体CAR-T细胞治疗领域非常有前景。研究人员和我们相信，在这种低剂量水平（4000万CAR-T细胞）下，6个月时达到40%（2/5）的完全缓解率是非常有希望的。基于这些初始数据，我们认为CB-010有可能成为r/r B-NHL患者的一种转变方法。“

谈及下一步计划，Haurwitz博士指出：“在实验组患者完成剂量水平为1（4000万CAR-T细胞）的给药后，我们的研究指导委员会开会审查数据，并建议剂量升级至剂量水平2（8000万CAR-T细胞）。下一步，我们将继续监测剂量水平为1的患者，并已开始招募剂量水平为2的患者，因为在剂量水平为1时，结果很有希望。“

几乎在CB-010披露高复发率数据的同时，诺华的传统自体CAR-T疗法Kymriah也公布了长期随访数据。具体来看，Kymriah疗法5年总生存率（OS）为55%（95% CI：43-66），而5年无事件生存率（EFS）则为42%（95% CI：29-54）。试验长期追踪结果显示有82%（95% CI：72-90）的病患出现缓解。

这也让“通用型”CAR-T疗法遭到了市场的质疑，有投资者甚至持悲观情绪，认为，“通用型”CAR-T疗法永远不会取代自体CAR-T疗法，Caribou股价更是在随访数据公布后的两个交易日中暴跌41.5%。同样聚焦“通用型”CAR-T疗法的公司Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences 等均受到牵连，股价也在最近两个交易日出现连续暴跌。

挑战

CAR-T产品，指的是经过基因改造的T细胞，配备有嵌合抗原受体（CAR），能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。目前已获批上市的7款CAR-T免疫细胞疗法，通过改造患者自身免疫性T细胞来攻击并摧毁恶性肿瘤，在治疗多种晚期血液肿瘤患者中，疗效已经被普遍认可。

由于自体CAR-T存在价格高昂、产能低等“卡脖子”问题，近两年，通用型CAR-T疗法开始受到广泛关注。据不完全统计，全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企业布局了异体CAR-T疗法，并进入了临床阶段。在国内，北恒生物、传奇生物、科济药业、亘喜生物等也在开发相关疗法。

不过，由于基因本身的差异性，也导致了通用型CAR-T面临安全问题的挑战，比如异体移植细胞攻击宿主细胞引发移植物抗宿主病（GvHD），宿主抗移植物反应（HVGR）阻碍异体细胞体内扩增，疗效较差等。另外“外来”的T细胞很大可能会引发广泛的、适得其反的免疫反应，比如细胞因子释放综合征（CRS）。

对此，需要通过基于iPS重编程技术和CRISPR基因编辑技术敲除异体CAR-T上的TCR与MHC I（或称HLA I）以解决相关问题。

与其他公司相比，Caribou 开发通用疗法的 “王牌” 在于杂交 RNA-DNA（hybrid RNA-DNA）分子技术。博士认为：“我们真正的重点是使用我们的下一代 CRISPR 技术平台真正提高通用型细胞疗法的持久性，使它们能够与自体 CAR-T 竞争。”

国内方面，前不久凭借自主研发的CAR-T疗法西达基奥仑赛（商品名：Carvykti）成功“出海”的传奇生物，拥有同种异体细胞疗法平台，其开发了靶向CD20的异体CAR-T产品LUCAR-20S，目前处于I期临床试验。

北恒生物的CTA101采用CRISPR基因编辑技术，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病，同时敲除CD52基因并联合使用抗CD52单抗避免患者对CAR-T细胞的排异反应，延长UCAR-T细胞的体内存续时间，该药已于今年3月17日获得临床许可。

今年2月，亘喜生物宣布其同种异体CAR-T细胞疗法TruUCAR平台取得多项进展，基于该平台，亘喜生物开发了GC502、GC027等即用型同种异体CAR-T产品。

科济药业则通过自主研发的THANK-UCAR平台开发通用型CAR-T疗法，目前已知在研产品靶向BCMA。

尽管研发遍地开花，一个事实是，截止目前，全球获批的 5 款 CAR-T 均为自体疗法，尚无可用的通用型 CAR-T 疗法。全球首款通用型CAR-T疗法花落谁家，最终还是要靠数据说话。

责任编辑：郭怡琳 主编：陈岩鹏