华夏时报（www.chinatimes.net.cn）记者 于娜 见习记者 孙梦圆 北京报道

随着研发实力的提升和国家政策规划的大力支持，中国创新药开始打破西方对于新药研发的垄断格局，一批拥有中国自主知识产权的创新药相继被研发出来，并在全球竞技场上崭露头角。在近年来热度颇高的CAR-T领域，合源生物在女掌舵人吕璐璐博士的带领下，潜心打造了三年的CAR-T“利器”——CNCT19细胞注射液即将迎来商业化准备阶段。

在与《华夏时报》记者深谈中，吕璐璐提到创业之初曾立下誓言，“一定要做出中国自主创新的CAR-T药物，让患者能够用得上，用得起。”如今，梦想照进现实，中国首款自主知识产权的靶向CD19 CAR-T药物，即将破土而出。

继2020年12月被国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物”后，CNCT19细胞注射液于2022年1月被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药资格认定”，用于治疗急性淋巴细胞白血病，预示着又一款自主知识产权的CAR-T药物将开启国际化征程。

自主创新从来都不是一片坦途，创新药研发更是困难重重。这位合源生物的CEO曾经将免疫细胞治疗药物研发比作闯入“无人区”，此期间没有任何经验可以借鉴，只能带着团队摸索前行。所幸，吕璐璐和她的合源生物团队坚持下来了。

从医生、医药研发人员再到创业者，职业的角色经历过几次转变，但吕璐璐作为医药人的初心没有改变，坚持“患者优先”原则，坚信免疫细胞这一“活的药物”未来会成为治疗肿瘤和其他多种疾病的主要手段。

“一定要做出中国自主创新的CAR-T药物”

在进入生物医药产业领域之前，吕璐璐曾是一位经验丰富的血液科医生，主要从事造血干细胞和间充质干细胞临床和科研工作。她曾参与完成国内首例脐血移植治疗儿童白血病，并在国内首次建立脐带间充质干细胞分离技术；2005年，吕璐璐赴美国纽约医学院Westchester 医疗中心深造。2007年，她转向血液和肿瘤创新药物研发、新产品战略规划和商业化领域，在这个领域深耕了10年，曾在多家跨国制药公司关键岗位任职，在格列卫、赫赛汀、泰瑞沙和可瑞达等肿瘤治疗药物的注册研发和市场拓展中发挥重要作用。

外企这十年，也是中国药品原研领域日新月异的十年，国家鼓励创新、国家引导基金注入、中外医学人才不断涌现……吕璐璐亲历了中国医药行业的崛起和跨越式发展，特别是，2017年全球第一款CAR-T细胞治疗药物在美国获批上市，中国药监部门也颁布细胞治疗的指导原则，让她看到了中国自主创新细胞治疗药品研发及商业化的曙光。2018年，吕璐璐离开跨国制药企业，带着一腔热血，加入国内创新药物研发的行列，创立合源生物并担任首席执行官。

彼时CAR-T疗法逐渐进入人们视野，赛道也开始变得拥挤，两款国外合作产品先后进入中国市场，本土也有多家在研企业，但是吕璐璐并没有改变初衷。她认为以CAR-T为代表的免疫细胞治疗药物市场还处在起步阶段，有很大的潜力可以挖掘，一方面适应症在往更大的领域拓展，另一方面，治疗线数也在从末线向前线推进，适用人群的规模将不断扩大。

“当时选择这个领域，我认为是天时地利人和共同作用的结果。首先，细胞基因等创新技术是新药研发的重要方向，也将开启疾病治疗的全新模式。其次，2017年两款CAR-T产品先后被FDA批准；同年，国家药品监督管理局《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》发布，中国细胞治疗产品的成药路径得以明确，产业化应用指日可待。第三，国内丰富的临床资源和深厚的科研底蕴积累，可加速细胞创新药的概念验证，降低成药风险；中国在免疫细胞治疗领域的研究已经具备了迅速向前推进、实现产品化的条件。因此，我下定决心，一定要做出中国自主创新的CAR-T药物，让患者能够用得上，用得起。”吕璐璐说。

对于同质化竞争，吕璐璐有自己的见解。虽然目前国内申请的免疫细胞治疗临床研究较多，但谁能率先完成注册临床试验，把产品推进到商业化阶段，才是行业需要认真思考的问题。

吕璐璐坚信：“虽然同样是靶向CD19靶点，CNCT19细胞注射液具有独特的CD19 scFv（HI19a）结构和自主开发的生产制造工艺，并获得了多项国家发明专利，我们的优势在于差异和速度，再加上自主知识产权，这让我们在竞争上更有话语权。”

“合源速度”

在创新药研发行业，流传着“双十定律”，即一款创新药从早期研发到成功上市，要历经十年，耗费十亿美元，而合源生物打破了这个定律。从2018年初创，到2021年突起，合源仅仅用了3年的时间，就完成了首款核心产品研发、管线布局、甚至于产品即将上市的过程。

用吕璐璐的话来说，“大道至简，其实合源生物的成功没有什么奥秘，就是我们凭借对行业的理解，在国家创新政策支持下，实干出来的。如果一定要总结，无外乎朝着正确的方向坚定地走下去。”

合源生物从创立的第一天起，目标就非常明确，围绕首个核心产品CNCT19细胞注射液，快速组建团队，打造全流程成药能力，同时打造CAR、基因编辑、iPSCs三大技术平台，为后续管线产品的持续输出奠定基础。

回忆起CNCT19细胞注射液研发过程的种种，吕璐璐对疫情期间的坚守印象颇深，“我们2019年11月拿到IND批件，2020年1月9日在中国医学科学院血液病医院召开临床试验启动会，1月15日首例受试者入组。”

随后暴发的新冠疫情，打乱了合源生物的既定部署。疫情防控政策使得患者入组难度大大增加，细胞生产的部分耗材供应链也出现了紧张甚至断裂的情况，在当时国内临床研究基本处于停滞的大环境下，合源生物没有选择退缩。

“为了继续推进临床试验，在充分落实疫情防控措施和要求下，我们和研究中心及研究者积极沟通，讨论了各种预案，支持研究中心通过救护车等方式把分散在全国各地的患者安全地辗转运送到研究中心，隔离14天后再参与临床试验。由于入组的患者都是晚期血液肿瘤患者，急需进行治疗，我们一分钟都不敢耽搁。在这个过程中，天津市相关主管部门、中国医学科学院血液病医院也给我们提供了莫大的支持。”吕璐璐说。

最终，I期临床试验的病人全部安全入组，没有违反任何防疫政策。CNCT19细胞注射液顺利完成注册临床Ⅰ期试验，成为国内首个进入注册临床II期阶段的自主知识产权靶向CD19 CAR-T药物，并于2020年12月被国家药品监督管理局纳入“突破性治疗药物”。

在创业的路上并非没有杂音。免疫细胞治疗是现阶段最热门的研究领域之一，新靶点、新机制层出不穷，面对质疑，吕璐璐很清醒：“我们是初创公司，资源一分散就什么都推不动了，所以当时我定了目标，以最快速度实现第一个核心产品CNCT19的上市商业化，构建覆盖成药路径的全部核心能力，为后续管线产品的快速推进奠定坚实基础。归根结底，是坚守初心和艰苦奋斗成就了今天的合源生物。”

“让这种创新疗法惠及更多的患者”

一路走来，吕璐璐经历了临床医生、医药研发人员、创业者的角色转换，她感叹道：“做临床医生的时候，每天面对的都是生离死别，而创新药研发，同样也是九死一生，虽然每一个阶段的岗位各有不同，但是工作的最终指向都是患者，都是为了满足患者的临床需求，让患者拥有更高质量的生活，这是我的初心，也是支持我继续走下去的动力。”

沙利文发布的数据显示， 国内CAR-T细胞疗法市场规模复合年增长率达45%，预计到2030年或将增至289亿元。但由于CAR-T药物制造过程复杂、个性化定制等制约因素，治疗费用始终居高不下，导致产品推广瓶颈。吕璐璐认为，对于这种新的药物，社会需要一个接受的过程；面对患者迫切的临床需求，首先要解决的是让患者有药物可以治疗，紧接着解决患者的支付问题，这需要企业、监管部门、支付体系、医院多方共同努力。

“我们希望未来随着CNCT19细胞注射液的上市，医生和患者有更多的治疗选择。相比其他产品，CNCT19细胞注射液具有一定的成本优势，我们也会努力推动支付体系创新，提高CAR-T药物可及性，让这种创新疗法惠及更多的患者。”吕璐璐说。

编辑：于娜 主编：陈岩鹏